Zachary Scott lahir dari keluarga yang berpengaruh dan mampu secara finansial, keturunan dekat dari George Washington dan William Barclay 'Bat' Masterson. Awalnya, ia berniat mengikuti jejak ayahnya menjadi dokter dan belajar di University of Texas, tetapi menemukan minatnya di dunia teater. Ia kemudian meninggalkan kuliah dan menjadi anak kapal di kapal pengangkut barang ke Inggris, di mana ia mulai berkarya di teater daerah.

Setelah kembali ke Texas, Scott menikahi aktris Elaine Anderson dan aktif di teater lokal di Austin. Mereka menarik perhatian Alfred Lunt yang merekomendasikan mereka ke produser di New York. Scott kemudian berhasil masuk ke panggung Broadway dan tampil dalam beberapa produksi sukses. Penampilannya di Broadway menarik perhatian Jack L. Warner, yang menandatanganinya kontrak film dan memperkenalkannya ke dunia layar lebar melalui film The Mask of Dimitrios (1944).

Peran Scott yang memikat sebagai sosok misterius dan penuh karisma memberinya pengakuan luas, termasuk penampilan di The Southerner (1945) oleh Jean Renoir. Meski mendapat pujian atas aktingnya, ia tidak mendapatkan promosi besar dari Warner Bros. Setelah muncul di Mildred Pierce yang sukses, ia menjadi terkenal karena sering dipentaskan sebagai karakter amoral atau jahat.
Sayangnya, setelah bercerai dan mengalami kecelakaan rafting yang parah, kondisi mentalnya menurun. Ia menikahi Ruth Ford dan kembali fokus ke dunia teater serta TV, terus berakting di film termasuk karya Luis Buñuel, tetapi kelarayaannya tak lagi setinggi masa keemasan 1940-an. Pada tahun 1965, Scott didiagnosa mengidap tumor otak dan meninggal di usia 51 tahun setelah menjalani operasi. Ia dimakamkan di Austin, Texas.