Sienna Rose Diana Miller lahir di New York City, tetapi dibesarkan di London, Inggris. Ayahnya, Edwin 'Ed' Miller, adalah seorang bankir investasi dan dealer lukisan Tiongkok Modern, sementara ibunya, Josephine 'Jo' Miller, merupakan mantan model dan asisten pribadi David Bowie yang kemudian menjadi instruktur yoga. Sienna memiliki seorang kakak perempuan, Savannah Miller.

Keluarganya pindah ke Chelsea, London, saat Sienna berusia 18 bulan. Ia sering menghabiskan akhir pekan dengan menunggang kuda di rumah keluarga neneknya di Wiltshire. Pada usia 6 tahun, orang tuanya bercerai, dan Sienna bersama Savannah pindah ke Parsons Green bersama ibunya yang sedang dirawat karena kanker payudara.

Ayahnya menikah tiga kali dan pindah ke Kepulauan Virgin. Saat berusia 8 tahun, Sienna masuk ke sekolah asrama Heathfield di Ascot, di mana ia senang bermain Lacrosse dan berakting. Setelah dewasa, ia kembali ke New York dan mendaftar di Lee Strasberg Theatre and Film Institute, memulai karir sebagai model, aktris teater, dan film kecil.

Peran pertamanya di TV adalah sebagai model genit dalam sitkom Bedtime (2001). Terobosan filmnya adalah sebagai kekasih Daniel Craig dalam Layer Cake (2004). Ia kemudian membintangi berbagai film seperti Alfie (2004), Casanova (2005), Factory Girl (2006), dan Interview (2007). Sienna meraih nominasi penghargaan British Independent Film Award dan BAFTA serta tampil di panggung teater di Inggris dan Broadway, termasuk As You Like It dan After Miss Julie.

Peran terbarunya termasuk dalam produksi Flare Path di London's Theatre Royal Haymarket, menegaskan jejaknya yang kuat di dunia teater dan perfilman.