Shelley Long lahir pada 23 Agustus 1949 di Indian Village, Fort Wayne, Indiana. Sebagai anak tunggal dari Ivadine, seorang guru, dan Leland Long, seorang guru sebelumnya di industri karet, Shelly menempuh pendidikan di Kekionga Junior High dan South Side High School.

Dia mulai kuliah di Northwestern University jurusan drama pada 1967 dan bekerja sebagai pemeriksa rencana makan di universitas. Shelley kemudian keluar dari universitas untuk mengejar karir di dunia akting dan modeling, serta bergabung dengan grup teater terkenal, Second City, di Chicago.

Pada 1975, Shelley menulis dan menjadi co-host acara magazine lokal 'Sorting It Out' yang sukses selama tiga tahun dan meraih tiga Penghargaan Emmy. Ia bertemu suami kedua, Bruce Tyson, pada 1979 dan menikah pada 1981. Pada 1982, ia mendapatkan peran ikonik Diane di serial Cheers, yang membuatnya meraih Emmy dan Golden Globe.

Selama karirnya di Cheers, Shelley memenangkan berbagai penghargaan dan memiliki seorang putri, Juliana, lahir 1985. Di sela-sela, ia membintangi film seperti Irreconcilable Differences dan Outrageous Fortune. Setelah meninggalkan Cheers pada 1987, ia berkarir di dunia film, meski beberapa filmnya tidak sukses.

Ia kembali ke televisi dan bermain dalam beberapa serial, termasuk 'Good Advice' dan 'Kelly Kelly'. Pada 2004, ia mengalami perceraian dari suami keduanya. Shelley tetap aktif di industri hiburan, dengan peran tamu di berbagai acara, termasuk Modern Family. Ia mendukung putrinya berkarir di dunia akting dan tetap tidak menikah lagi.