Sergio Leone lahir dari keluarga yang berkecimpung di dunia perfilman, sebagai anak dari Roberto Roberti dan Bice Valerian. Ia memulai karier sebagai asisten sutradara dan menulis skenario sebelum akhirnya memulai debut sebagai sutradara pada tahun 1961. Karya pertamanya, Il colosso di Rodi, merupakan film epik Roma yang standar, namun keberhasilannya diakui saat membuat Per un pugno di dollari pada 1964, yang menjadi film Spaghetti Western pertama dan melambungkan nama Clint Eastwood. Film ini merebut perhatian dunia dan mengubah lanskap perfilman genre Western.

Seri film berikutnya, Per qualche dollaro in più dan The Good, the Bad and the Ugly, dibuat dengan anggaran lebih besar dan menjadi sukses besar, yang memperkuat posisi Leone sebagai inovator. Puncaknya adalah Once Upon a Time in the West pada 1968, yang meskipun menjadi karya masterpiece, mengalami gangguan distribusi dan gagal di box office AS. Ia sempat terlibat dalam film kontroversial Giù la testa dan menolak tawaran mengarahkan The Godfather, memilih fokus pada proyek impiannya, Once Upon a Time in America. Leone meninggal dunia pada 1989, setelah menyiapkan proyek film besar tentang pengepungan Leningrad selama Perang Dunia II.