Sam Rockwell lahir pada 5 November 1968 di San Mateo, California, sebagai anak tunggal dari pasangan aktor, Pete Rockwell dan Penny Hess. Keluarganya pindah ke New York saat ia berusia dua tahun, dan kemudian ke San Francisco setelah orangtuanya berpisah saat ia berusia lima tahun, di mana ia dibesarkan.

Saat berusia sepuluh tahun, ia memulai debut akting bersama ibunya dan bersekolah di J Eugene McAteer High School. Saat sekolah menengah, ia mendapatkan peran utama dalam film independen Clownhouse (1989) sebagai anak tertua dari tiga bersaudara yang teror di rumah. Ia sempat terpilih di serial TV Dream Street (1989), tetapi akhirnya dipecat.

Setelah lulus, Sam kembali ke New York dan mengikuti pelatihan di William Esper Acting Studio selama dua tahun. Ia tampil di berbagai acara TV dan film, seperti Law & Order, Teenage Mutant Ninja Turtles, dan berbagai drama panggung. Pada 1994, ia mulai berperan di film seperti Box of Moonlight (1996), yang menjadi terobosan kritis baginya.

Perannya sebagai the Kid di Box of Moonlight mendapatkan pujian, meskipun filmnya tidak sukses secara komersial. Ia kembali tampil dalam film Lawn Dogs (1997), sebagai Trent, pria dari kelas pekerja yang berinteraksi dengan anak kecil. Film ini menguatkan citranya sebagai aktor independen yang unik dan berbakat.

Semenjak itu, ia bermain di film seperti Safe Men (1998) dan Jerry and Tom (1998), serta mendapat peran besar di film Hollywood seperti The Green Mile (1999) dan Galaxy Quest (1999). Ia dikenal mampu memerankan berbagai karakter dengan sangat meyakinkan, dari pembunuh gila hingga aktor lucu.

Dalam dekade berikutnya, Sam tampil di film besar seperti Charlie's Angels (2000) dan The Hitchhiker's Guide to the Galaxy (2005), sambil terus aktif di proyek independen. Pada 2018, ia meraih Penghargaan Oscar untuk Best Supporting Actor lewat perannya sebagai deputi polisi bermasalah di Three Billboards Outside Ebbing, Missouri.