Sam Lerner memulai karier di dunia hiburan saat berusia sembilan tahun setelah secara tak terduga berbincang dengan aktris dan sutradara Ellen Gerstein serta aktris Dot-Marie Jones di sebuah pesta Tahun Baru keluarga. Gerstein melihat bakat alami Sam dan memperkenalkannya ke manajer bakat terkenal, Susan Curtis. Awalnya orangtuanya ragu, tetapi setelah Sam tampil percaya diri di acara keluarga, mereka pun memberi izin.

Karier Sam semakin berkembang ketika sutradara Barry Levinson memintanya bermain dalam film Envy, bekerja sama dengan aktor favoritnya Ben Stiller. Ia pun mendapatkan peran di acara televisi My Life With Men dan berbagai proyek lainnya termasuk film, video game, dan panggung. Sam pernah bekerja dengan sutradara terkenal seperti Steven Spielberg dan Michael Bay, serta berperan sebagai Chowder di film Monster House.

Selain itu, Sam menjadi pengisi suara karakter Zak Saturday di serial animasi The Secret Saturdays, serta memiliki peran berulang di serial Suburgatory dan The Goldbergs. Ia menghabiskan lebih dari tujuh tahun di set The Goldbergs sambil mewujudkan mimpinya menjadi anggota reguler dalam serial tersebut. Dukungan dari ayahnya, Ken Lerner, juga sangat besar, karena ayahnya sendiri adalah aktor dan guru seni peran yang memerankan ayah karakter Sam di serial tersebut. Selain itu, latar belakang keluarganya penuh dengan garis keturunan seni dan film berkualitas, termasuk hubungan keluarga dengan produser terkenal, David O. Selznick. Saat ini, Sam aktif terlibat dalam proyek film seperti Truth or Dare dan Project Almanac.