Samantha Isler berasal dari Oklahoma dan telah membangun karir di dunia perfilman dan televisi. Ia memulai debut filmnya dengan peran di Home Run (2013), disusul peran utama dalam Dig Two Graves sebagai Jake yang berusia 14 tahun, di mana ia harus membuat keputusan sulit tentang kehidupan dan kematian. Samantha juga memulai karir televisinya pada tahun yang sama sebagai Ellie di acara komedi NBC, Sean Saves the World, yang berfokus pada tantangan seorang ayah dalam mengasuh anak remaja. Pada 2015-2016, ia tampil di serial populer Supernatural sebagai Amara, saudara perempuan God yang remaja, dan juga muncul di Grey’s Anatomy sebagai Maya. Pada tahun 2016, dia membintangi Captain Fantastic bersama Viggo Mortensen, memerankan Kielyr, anak yang berjuang dengan nilai-nilai keluarga dan kebebasan. Selanjutnya, pada 2017, ia berperan sebagai Molly Bloom remaja di film Molly’s Game yang dibintangi Jessica Chastain, kisah nyata tentang poker ilegal dan dunia hiburan gelap.