Rik Mayall lahir di Matching Tye, desa kecil di luar Harlow, Essex. Orang tuanya, John dan Gillian, adalah guru drama. Sejak kecil, dia sudah menunjukkan bakat akting dengan tampil di drama ayahnya saat berusia tujuh tahun. Pada tahun 1975, dia bertemu sahabat dan pasangan komedinya, Adrian "Ade" Edmondson, di Universitas Manchester.

Pasangan ini mulai tampil bersama sebagai grup komedi "Twentieth Century Coyote" di Comedy Store London, yang kemudian mereka pindahkan ke "The Comic Strip" dan di situ mereka ditemukan oleh produser Paul Jackson. Bersama teman-temannya seperti Jennifer Saunders dan Dawn French, mereka menjadi terkenal di televisi Inggris.

Mayall menulis dan membintangi serial terkenal seperti The Young Ones (1982), yang karya tulisnya bersama Ben Elton dan Lise Mayer. Serial ini memiliki dampak besar pada sitcom Inggris. Pada usia 24 tahun, kariernya melonjak dan ia menjadi salah satu komedian paling populer di Inggris.

Selain sukses di televisi, dia juga membintangi film seperti Drop Dead Fred (1991), dan meraih penghargaan BAFTA lewat perannya di The New Statesman (1987). Pada 1991, ia mencoba peruntungan di Hollywood, namun kembali fokus ke industri televisi Inggris dengan serial Bottom yang tayang 3 musim dari 1991 hingga 1995. Ia juga aktif dalam tur live bersama Ade sampai 2014.

Pada 1998, Mayall mengalami kecelakaan parah saat jatuh dari quad-bike di peternakannya di Devon yang menyebabkan ia koma. Beruntung, ia sembuh dan kembali tampil dalam film dan serial, seperti Guest House Paradiso (1999). Pada tahun 2002, dia membuktikan keaktifannya kembali melalui serial Believe Nothing. Ia turut serta dalam tur show live terakhirnya pada 2003 dan 2013 bersama Ade.