Rene Russo lahir di Burbank, California, dari keluarga berdarah Italia dan Eropa. Sejak kecil, ia mengalami scoliosis yang memaksanya memakai penyangga tulang belakang dan sering dijuluki "Jolly Green Giant" karena postur tingginya. Setelah dropout dari sekolah menengah, ia bekerja di berbagai pekerjaan paruh waktu untuk menghidupi keluarganya. Pada usia 17 tahun, saat menghadiri konser Rolling Stones, ia ditemui scout model yang mengajaknya berkarier.

Dia menandatangani kontrak dengan agen model dan menjadi model sukses, bahkan tampil di cover Vogue. Pada tahun 1980-an, ia mulai tampil di iklan dan menjadi model terkenal. Ketika usianya menginjak 30 tahun, permintaan mulai menurun, dan ia memutuskan berhenti dari modeling untuk fokus belajar teater dan teologi.

Pada 1987, Rene debut di dunia televisi lewat serial Sable, lalu di film lewat Major League tahun 1989. Ia lebih dikenal luas setelah berperan sebagai detektif di Lethal Weapon 3 (1992). Di film-film berikutnya, ia tampil sebagai karakter pendukung dan pendukung utama, mendapatkan pengakuan sebagai aktris dramatis dan karakter.

Peran penting lainnya termasuk sebagai ibu dalam Ransom (1996) dan sebagai mata-mata dalam The Adventures of Rocky and Bullwinkle (2000). Ia menikah dengan penulis skenario Dan Gilroy sejak 1992 dan memiliki satu anak perempuan, Rose. Mereka tinggal di Brentwood, California.