Powers Boothe lahir pada 1 Juni 1948 di Snyder, Texas, sebagai putra dari keluarga petani pembagian hasil. Sebagai anak muda, ia terbiasa melakukan pekerjaan fisik berat seperti memanen kapas. Ia menjadi anggota keluarga pertama yang melanjutkan pendidikan ke universitas, belajar akting melalui beasiswa di Southern Methodist University dan lulus dengan gelar Seni Rupa.

Karier aktingnya dimulai dari teater dengan bergabung dalam Oregon Shakespeare Festival. Pada tahun 1974, ia pindah ke New York setelah tampil di teater di Connecticut dan Philadelphia. Lima tahun kemudian, ia mendapat peran di Broadway sebagai koboi Texas di drama komedi Lone Star.

Peran yang mencuri perhatian adalah sebagai Reverend Jim Jones di serial mini Guyana Tragedy: The Story of Jim Jones (1980) yang memenangkan Emmy, sehingga memutuskan pindah ke Los Angeles. Ia kemudian mendapatkan tawaran layar yang mengukuhkan namanya, seperti memerankan Philip Marlowe di serial HBO Private Eye (1983).

Sifatnya yang suka memerankan karakter jahat dan kompleks membuatnya dikenal sebagai aktor yang menyenangkan dalam peran antagonis, seperti Curly Bill Brocius di film Tombstone (1993). Ia juga memerankan tokoh terkenal lain seperti Alexander Haig di Nixon (1995) dan Lamar Wyatt di Nashville (2012).

Salah satu peran terbaiknya adalah sebagai Cy Tolliver di serial Deadwood (2004), yang menunjukkan kehangatan dan kedalaman karakter yang ia sukai. Ia juga tampil di film Sin City: A Dame to Kill For (2014) dan serial Marvel's Agents of S.H.I.E.L.D. (2013), memperlihatkan keberhasilannya memainkan beragam karakter.

Meski dikenal sebagai aktor karakter keras, Boothe sering dinilai sebagai kebalikan dari peran yang ia mainkan di layar. Ia dipuji sebagai towering Texas gentleman oleh sutradara Robert Rodriguez dan dikenang karena kepribadiannya yang hangat dan penuh seni. Powers Boothe meninggal dunia pada 14 Mei 2017 di Los Angeles karena serangan jantung setelah berjuang melawan kanker pankreas selama enam bulan.