Pamela Reed memulai karier aktingnya sebagai pemeran tetap dalam serial drama CBS The Andros Targets pada tahun 1977. Ia kemudian tampil dalam film seperti The Long Riders (1980) dan Melvin and Howard (1980), serta mendapat pujian dari New York Times untuk perannya dalam The Clan of the Cave Bear (1986), meskipun filmnya kurang sukses secara komersial.

Pada tahun 1988, Reed mendapat peran dalam miniseri HBO Tanner '88, yang disutradarai oleh Robert Altman. Perannya sebagai T.J. Cavanaugh, seorang manajer kampanye politik fiksi, memberinya ACE Award sebagai Actress in a Dramatic Series.

Dia mendapatkan perhatian luas melalui film komedi Kindergarten Cop (1990), di mana ia memerankan Phoebe, pasangan polisi yang hypoglycemic, yang merupakan peran yang memberinya eksposur besar. Meski aktif di film dan televisi, Reed lebih sering tampil di panggung, dan mendapatkan banyak apresiasi sebagai aktris panggung dengan dua Drama Desk Awards dan satu Obie Award.