Natalie Jane Imbruglia lahir pada Selasa, 4 Februari 1975, di Sydney, Australia, dari pasangan Maxene (Anderson) dan Elliot Imbruglia. Ayahnya berasal dari Sisilia (Lipari), sementara ibunya memiliki keturunan Inggris, Skotlandia, Welsh, dan Irlandia. Ia dibesarkan di kota kecil pantai bernama Berkeley Vale di New South Wales.

Sejak usia dua tahun, Natalie sudah mulai menari dan kemudian bergabung di akademi khusus yang mengajarkan menari selama enam hari dalam seminggu. Di usia remaja, ia mendapatkan pekerjaan sebagai pemeran pembantu di iklan bubble gun Jepang sebagai 'Pinnacle Princess'.

Di usia 17 tahun, Natalie mendapat tawaran untuk bermain sebagai Beth Brennan di serial sapu jagat Australia, Neighbours. Karakternya sangat populer sehingga Natalie bertahan selama dua tahun di acara tersebut. Setelah keluar dari serial, ia memutuskan untuk tampil di London dan terlibat dalam dunia pesta dan klub malam.

Selanjutnya, Natalie memutuskan mengejar karier menyanyi dan menulis banyak lagu. Ia kemudian mendapatkan kontrak rekaman dan merilis album pertamanya, Left of the Middle, yang meraih popularitas dunia. Sejak saat itu, ia sering tampil di berbagai acara TV termasuk Saturday Night Live dan The David Letterman Show, dan terus meniti karier di dunia hiburan internasional.