Mykelti Williamson lahir di St. Louis, Missouri, dari ayah seorang Staff Sersan Angkatan Udara dan ibu seorang akuntan tersertifikasi. Sejak kecil, ia tertarik pada seni pertunjukan dan mulai tampil di panggung sejak usia 9 tahun. Pada usia 15 tahun, keluarganya pindah ke Los Angeles, di mana ia meninggalkan olahraga untuk mengejar karir akting.

Setelah lulus, Williamson mulai tampil di televisi dan film, debut di Streets of Fire tahun 1984. Ia dikenal karena perannya dalam Forrest Gump tahun 1994 sebagai Bubba, yang menjadi salah satu peran terkenal dalam karirnya. Ia terus membintangi film seperti Heat, Con Air, dan Waiting to Exhale.

Selain film, Williamson aktif di televisi, membintangi beberapa serial dan film televisi, termasuk Soul of the Game yang mengangkat kisah legenda baseball negro league. Ia juga tampil di panggung, berkolaborasi dengan aktor seperti Samuel L. Jackson dalam drama ensemble Distant Fires.

Di luar dunia seni, Williamson adalah penggemar olahraga dan keluarga, suka memperbaiki mobil klasik dan mengikuti rodeo. Ia tinggal di Los Angeles bersama istri dan dua dari tiga putrinya. Dengan reputasi sebagai aktor yang konsisten dan jujur, Williamson dihormati karena penampilannya yang autentik dan mengesankan.