Melanie Griffith lahir pada 9 Agustus 1957 di New York City dari pasangan Tippi Hedren dan Peter Griffith. Setelah orang tuanya berpisah saat ia berumur empat tahun, Tippi membawa Melanie ke Los Angeles untuk memulai hidup baru. Ibunya terkenal karena peran di film karya Alfred Hitchcock seperti The Birds dan Marnie.

Sejak kecil, Melanie sudah terlibat dalam dunia hiburan, mulai dari iklan bayi hingga muncul sebagai figuran di film seperti Smith! dan The Harrad Experiment. Pada usia 14 tahun, dia mendapat peran film dari audisi yang awalnya diduga sebagai model, berkat dorongan dari Don Johnson, yang kemudian menjadi kekasihnya. Ia sempat menikah dan bercerai dengan Johnson dalam waktu enam bulan.

Kariernya sempat terganggu oleh ketergantungan pada narkoba dan alkohol, sehingga studio mengurangi peluang aktingnya di film besar. Ia beralih ke dunia televisi dan bertemu suami kedua, Steven Bauer, yang membantunya keluar dari masalah tersebut. Dengan mengikuti kelas akting Stella Adler, Melanie bangkit dan mendapatkan peran yang mendapat pujian seperti di Body Double dan Something Wild.

Pada 1985, Melanie melahirkan anak pertamanya, Alexander, tetapi pernikahannya dengan Bauer tidak bertahan lama. Ketika ia membintangi Working Girl (1988), kariernya melesat, dan ia mendapatkan nominasi Oscar sebagai Aktris Terbaik serta Golden Globe. Ia menikah lagi dengan Antonio Banderas dan memiliki dua anak, termasuk Dakota Johnson yang menjadi bintang film.

Selama kariernya, Melanie terlibat dalam film independen dan acara televisi, serta tampil di panggung Broadway. Ia juga berjuang melawan kecanduan, masuk rehabilitasi beberapa kali, dan aktif dalam kegiatan amal. Pada 2014, ia mengajukan cerai dari Banderas dan fokus pada keluarganya serta aktivitas sosial. Kini, Melanie terus terlibat dalam dunia akting dan kegiatan sosial.