Marc Klein lahir di New York City dan dibesarkan di Margate, New Jersey. Semasa SMA di Atlantic City High School, ia meraih banyak penghargaan menulis kreatif dan mendapatkan beasiswa dari National Foundation for the Advancement of Arts. Ia menempuh studi perfilman dan penulisan skenario di NYU Tisch School of the Arts, lulus dengan predikat penghargaan. Setelah itu, pindah ke Los Angeles dan memulai karier sebagai penulis skenario profesional.

Pada tahun 1997, Klein menjual skenario pertamanya, "Love, Jenny," ke Universal Studios, meskipun tidak diproduksi, ini membantunya berhenti dari pekerjaan sebagai asistennya dan fokus penuh pada dunia penulisan skenario. Tahun 2000, ia menulis "Serendipity," yang menjadi film box office dan diangkat sebagai salah satu komedi romantis terbaik, mendapat pujian dari kritikus terkenal Gene Shalit.

Di tahun 2005, Klein dipilih Ridley Scott untuk mengadaptasi novel "A Good Year," yang kemudian menjadi film cult. Ia juga mengadaptasi novel populer "A Girls' Guide to Hunting and Fishing" menjadi film berjudul "Suburban Girl" yang tayang perdana di Tribeca Film Festival 2007. Ia dikenal sebagai penulis skenario yang banyak mengerjakan cerita romantis dan sering berperan sebagai script doctor untuk berbagai film box office.

Pada 2011, Klein dipilih Lin Manuel Miranda untuk mengadaptasi musikal Broadway "In the Heights" ke layar lebar, setelah lebih dari satu dekade pengembangan, film ini rilis tahun 2021 oleh Warner Brothers. Ia juga menggarap "Mirror, Mirror" (2012), film tentang kisah Putri Salju yang meraih kesuksesan komersial dan mendapat ulasan positif. Tahun 2016, ia terlibat dalam pengembangan "The Lost Wife" dan tahun 2018, mengadaptasi memoir tentang perjuangan melawan penyakit genetik. Pada 2019, Klein menjual skenario "The In Between," yang akan difilmkan dan sekaligus merupakan debut novelnya yang akan dirilis tahun 2021. Kini, Klein tinggal di Los Angeles dan terus aktif menulis serta mengadaptasi karya-karya terkenal.