Kelsey Grammer lahir di Saint Thomas, Virgin Islands, dari pasangan Sally (penyanyi) dan Frank Allen Grammer Jr. (musisi dan restaurateur). Ia dibesarkan di New Jersey dan Florida, menaruh minat besar terhadap karya William Shakespeare. Grammer belajar di Juilliard School selama dua tahun sebelum terjun ke teater regional dan akhirnya tampil di Broadway dengan peran di Macbeth dan Othello.

Pada tahun 1984, Grammer bergabung dalam serial komedi situasi Cheers, yang membuka kariernya secara nasional. Ia menjadi aktor pertama yang menerima multiple nominasi Emmy untuk peran yang sama di tiga serial berbeda. Ia mendapatkan dua nominasi untuk peran asli Dr. Frasier Crane di Cheers, satu lagi sebagai tamu di Wings, dan sembilan nominasi untuk perannya di Frasier, meraih empat Emmy.

Karir Grammer makin menanjak ketika karakter Dr. Frasier Crane menjadi salah satu tokoh favorit dan ikonik di televisi. Ia juga meraih penghargaan Golden Globe, American Comedy Award, dan People’s Choice Award berkat penampilannya. Suaranya yang khas juga dikenal lewat film animasi seperti Toy Story 2 dan Anastasia.

Selain itu, Grammer turut terlibat dalam acara televisi dan film mini-series, termasuk menjadi host dan produser eksekutif acara penghormatan kepada Jack Benny. Ia tampil dalam film HBO The Pentagon Wars dan menulis autobiografi berjudul So Far yang dipublikasikan pada tahun 1995, berisi perjalanan hidup dan kariernya.