Kelly Macdonald lahir dan besar di Glasgow, Skotlandia. Orangtuanya bercerai saat dia muda, dan dia dibesarkan oleh ibunya yang bekerja sebagai eksekutif penjualan di industri garmen. Dia memiliki satu kakak laki-laki bernama David. Sebagai hobi, Kelly aktif di klub teater amatir yang sangat ia nikmati.

Ketika bekerja sebagai barmaid, Kelly melihat selebaran untuk audisi film terbuka dan memutuskan ikut serta. Dia mendapatkan peran sebagai Diane di film Trainspotting (1996), yang menjadi terobosan besar dan membawanya nominasi BAFTA Scotland Award serta karier akting yang sukses.

Setelahnya, Kelly tampil di film lain seperti Stella Does Tricks (1996), Elizabeth (1998), Gosford Park (2001), dan No Country for Old Men (2007). Ia meraih Emmy untuk perannya sebagai Gina di The Girl in the Café (2005) dan tampil sebagai Helena Ravenclaw di Harry Potter and the Deathly Hallows: Part 2 (2011). Pada 2010, dia memerankan Margaret Schroeder di serial Boardwalk Empire.

Kelly menikah dengan Dougie Payne, bassist dari band Travis, dan mereka dikaruniai seorang anak bernama Freddie. Kehidupannya menunjukkan perpaduan antara kesuksesan karier dan kehidupan pribadi yang bahagia.