Katherine Marie Heigl lahir pada 24 November 1978 di Washington, D.C., dari pasangan Nancy Engelhardt dan Paul Heigl. Ayahnya berdarah Jerman, Swiss-German, dan Irlandia, sedangkan ibunya berketurunan Jerman. Tak lama setelah lahir, keluarganya pindah ke New Canaan, Connecticut, di mana Katherine menghabiskan sebagian besar masa kecilnya. Ia memiliki dua saudara, John dan Meg, dan mengalami kehilangan besar saat kakaknya, Jason, meninggal karena cedera otak pasca kecelakaan mobil pada 1986.

Katherine mulai dikenal publik sebagai model cilik, berkat foto yang diambil bibi saat dia berusia sembilan tahun. Setelah keluarga mengizinkan, foto-fotonya dikirim ke agen model dan ia langsung menandatangani kontrak dengan Wilhelmina. Ia debut di iklan majalah dan iklan televisi nasional mulai dari usia muda.

Dalam dunia perfilman, Katherine memulai debut film di That Night (1992), dan menyadari bahwa minat utama-nya adalah akting. Ia tampil dalam film seperti King of the Hill (1993), dan mendapatkan peran utama sebagai remaja yang memberontak dalam My Father the Hero (1994). Di tengah kesibukan film dan modeling, ia tetap bersekolah di New Canaan High School, menyeimbangkan studi dan kariernya.

Keseriusannya dalam dunia akting meningkat saat ia bermain di serial televisi Roswell (1999), memerankan Isabel Evans, alien yang menyamar sebagai manusia. Sekaligus memanfaatkan ketenarannya, ia sering tampil di majalah dan acara televisi, serta berbicara tentang kakaknya yang meninggal melalui acara Crossing Over. Ia juga aktif di dunia film independen dan genre horor, dengan peran di 100 Girls dan Bride of Chucky.

Seiring waktu, Katherine memperluas karier ke dunia televisi dan film, termasuk peran dalam Critical Assembly yang sayangnya dibatalkan karena kemiripan cerita dengan peristiwa 9/11, dan tampil di The Twilight Zone. Ia terus aktif hingga tampil di Romy and Michele: In the Beginning (2005). Pada 2002, dia menandatangani kontrak dengan agensi besar William Morris dan terus mengembangkan kariernya di industri hiburan.