Sejak kecil, John Sayles adalah anak yang cerdas dan mulai membaca novel sebelum usia 9 tahun. Setelah lulus dari Williams College pada tahun 1972, ia memilih meninggalkan karier korporat dan bekerja berbagai pekerjaan kasar di Boston timur. Di sana, ia menulis cerita dan mengirimkannya ke majalah, yang memunculkan ide untuk menerbitkan novel, lalu lahirlah 'Pride of the Bimbos' (1975).

Pada akhir 1970-an, Sayles bekerja sebagai penulis skenario untuk produser terkenal Roger Corman. Ia menyimpan uang hasil kerja, lalu bersama teman membuat film 'Return of the Secaucus Seven' (1980) dalam waktu 25 hari. Film ini sukses, tetapi ia mengalami kesulitan mendapatkan pendanaan karena ingin mempertahankan hak akhir suntingan.

Film 'Baby It's You' (1983) menjadi satu-satunya karya Sayles yang dibuat di bawah kontrol studio. Pada tahun yang sama, ia mendapatkan hibah dari MacArthur Foundation sebesar $32.000 per tahun selama 5 tahun, yang memungkinkannya berkarya tanpa tekanan finansial. Film-film lain seperti 'The Clan of the Cave Bear', 'Enormous Changes at the Last Minute', dan 'Breaking In' mendukung kebebasannya.

Film 'Lone Star' (1996) menempatkan Sayles di jajaran sutradara terbaik Amerika. Karyanya menampilkan kesadaran sosial yang luas, memperlihatkan perhatian terhadap budaya regional, nilai nasional, serta kehidupan masyarakat di Amerika Serikat saat ini.

Sayles dan Maggie Renzi, yang ia temui di masa kuliah, telah hidup bersama sejak 1970-an. Mereka membagi waktu antara rumah di Hoboken, NJ, dan ladang di upstate New York. Mereka tidak berencana menikah, memilih menjalani kehidupan sesuai keinginan mereka.