Joe Simon lahir pada tahun 1913 di Rochester, New York, dari keluarga Yahudi-Amerika. Sejak muda, ia menunjukkan bakat seni, menjadi direktur seni di sekolahnya dan menjual karya seni ke universitas. Setelah lulus, ia bekerja di media cetak dan kemudian menjadi ilustrator lepas yang dikenal karena karya-karya iklannya dan cerita komik Western yang dibuatnya.

Pada tahun 1940-an, Simon bergabung dengan Timely Comics sebagai editor pertama dan bersama Jack Kirby menciptakan karakter ikonik Captain America, yang menjadi hits besar di masanya. Ia juga bekerja di berbagai judul dan revamp komik lain, serta mengikuti militer saat Perang Dunia II.

Setelah perang, Simon menikah dengan Harriet Feldman dan kembali aktif di industri komik, menciptakan serial terkenal seperti Young Romance dan berbagai karya kolaborasi lainnya dengan Kirby. Ia juga mendirikan penerbitan sendiri dan kembali berkarya di berbagai judul komik dan proyek kreatif hingga akhir hayatnya.

Di masa tuanya, Simon tetap mengerjakan reproduksi karya lamanya dan dikenang sebagai salah satu tokoh penting dalam sejarah komik Amerika. Ia meninggal dunia pada tahun 2011 dalam usia 98 tahun, meninggalkan warisan besar di dunia komik.