Gary Alan Sinise lahir di Blue Island, Illinois, dari orang tua Mylles S. (Alsip) dan Robert L. Sinise, seorang editor film. Ia berasal dari keturunan Italia, Inggris, Skotlandia, Irlandia, Prancis, Jerman, dan Swedia. Keluarganya pindah ke Highland Park, tempat ia bersekolah dan menjadi rebellious, bermain musik dan kurang perhatian terhadap pelajaran.

Sering mencoba teater sejak muda, Gary terinspirasi dari guru drama, Barbara Patterson. Pada 1974, bersama Terry Kinney dan Jeff Perry, ia mendirikan Steppenwolf Theatre Company di Chicago. Mereka memulai dari ruang bawah tanah gereja dan berkembang menjadi grup terkenal, menampilkan berbagai drama dan menyutradarai beberapa produksi terkenal.

Pertumbuhan kariernya di dunia Hollywood dimulai dengan mengarahkan episode serial Crime Story (1986) dan berakting dalam film Miles from Home (1988). Debut film utamanya adalah A Midnight Clear (1992), dan di tahun yang sama, ia berperan dan menyutradarai Of Mice and Men. Ketika 1994, ia terkenal lewat perannya sebagai Lt. Dan di Forrest Gump, yang mendapatkan nominasi Oscar.

Pada 1995, Gary membintangi Apollo 13 dan HBO film Truman yang membawanya meraih Golden Globe, SAG Award, dan nominasi Emmy. Saat ini, selain berkarier di industri hiburan, Gary juga aktif mendukung veteran perang dan keluarga mereka, serta tetap terlibat dalam kegiatan teater dan film.

Ia menikah dengan Moira Sinise, seorang aktris dan anggota asli Steppenwolf, dan mereka dikaruniai tiga anak: Sophie, McCanna, dan Ella.