Denis Leary lahir dan besar di Worcester, Massachusetts, dari pasangan Nora (Sullivan) dan John Leary, imigran Irlandia yang pernah tinggal bersama. Ibunya bekerja sebagai pembantu rumah tangga, sementara ayahnya adalah mekanik mobil. Setelah masa kecil di tahun 1960-an, Leary melanjutkan pendidikan di Emerson College di Boston, di mana ia mencoba peruntungan di bidang akting dan penulisan.

Selama di universitas, ia menjadi anggota pendiri dari Emerson's Comedy Workshop dan kemudian mengajar di sana selama lima tahun setelah lulus. Pada masa itu, ia menulis beberapa karya untuk majalah dan mencoba peruntungan di dunia stand-up comedy. Pada tahun 1990, ia dan istrinya, Ann Leary, terbang ke London untuk tampil di BBC's Paramount City.

Pada akhir pekan tersebut, istri Denis mengalami pecah ketuban, sehingga perjalanan mereka berubah menjadi tinggal selama berminggu-minggu di London. Tanpa banyak kegiatan, Leary menulis pertunjukan komedi solo yang kemudian dibawakan bersama teman-temannya di lokasi seperti Edinburgh. Pertunjukan berjudul No Cure For Cancer ini meraih penghargaan kritikus dan rekomendasi dari BBC, lalu dipindahkan ke Amerika dan disiarkan di Showtime pada tahun 1993.

Kesuksesan pertunjukan ini membuka jalan bagi karier film Leary, yang kemudian membintangi berbagai film dan memiliki dua serial televisi. Ia dikenal dengan gaya komedinya yang tajam dan karya-karyanya yang sering menuai perhatian dan penghargaan.