Debra Messing lahir di Brooklyn, New York, dari orangtua Yahudi-Amerika. Sejak kecil, ia aktif di teater dan musik di sekolah menengah, bahkan memenangkan gelar Rhode Island's Junior Miss tahun 1986. Setelah menyelesaikan pendidikan di Brandeis University dengan predikat summa cum laude, ia melanjutkan studi magister di New York University di bidang seni pertunjukan, dan lulus setelah tiga tahun.

Karirnya menanjak saat bermain sebagai Sloan Parker di serial 'Prey' pada tahun 1998, sebelum akhirnya membintangi acara terkenal 'Will & Grace'. Perannya sebagai Grace Adler di acara tersebut membuatnya dikenal luas dan meraih berbagai penghargaan. Messing juga diakui sebagai salah satu orang tercantik dan berpakaian terbaik di dunia oleh media besar.

Di luar karir, Debra bertemu dan menikah dengan Daniel Zelman, seorang aktor dan penulis skenario, pada tahun 2000. Mereka tinggal di New York dan dikaruniai seorang putra bernama Roman Walker Zelman pada tahun 2004, menunjukkan kehidupan pribadinya yang harmonis dan penuh dedikasi.