David Spade lahir pada 22 Juli 1964 di Birmingham, Michigan, sebagai anak bungsu dari tiga bersaudara. Ia adalah putra dari Judith J. (Meek), seorang penulis dan editor, serta Wayne M. Spade, seorang sales represntatif. Ia memiliki keturunan Jerman, Inggris, Irlandia, dan Skotlandia. Sejak kecil, Spade dikenal sebagai anak nakal dan suka mengerjai. Ia dibesarkan di Scottsdale dan Casa Grande, Arizona, dan lulus dari Arizona State University dengan gelar di bidang bisnis pada tahun 1986.

Karena sifat jahilnya, teman-temannya mendorong Spade untuk mencoba stand-up comedy. Ia mulai tampil di klub malam dan kampus-kampus di seluruh Amerika. Penampilannya di Los Angeles menarik perhatian agensi yang memberinya peran kecil di film Police Academy 4 pada 1987.

Ia akhirnya dikenal luas saat bergabung di Saturday Night Live pada 1990. Awalnya sulit diterima, tapi seiring waktu gaya sarkastik dan perannya sebagai pembawa acara Hollywood Minute mulai populer. Ia juga sering meniru selebritas seperti Michael J. Fox dan Kurt Cobain.

Setelah enam tahun di SNL, Spade fokus ke dunia film, berperan sebagai tokoh pendamping lucu dalam film seperti Tommy Boy (1995) dan Black Sheep (1996), yang berpasangan dengan Chris Farley. Setelah kematian Farley, Spade tampil di film-film seperti Joe Dirt dan Dickie Roberts.

Dalam dunia televisi, Spade mendapatkan nominasi Emmy, misalnya sebagai Dennis Finch di Just Shoot Me! dan pengganti John Ritter di 8 Simple Rules. Ia juga membintangi acara The Showbiz Show di Comedy Central dan sitcom Rules of Engagement.

Dalam dekade berikutnya, Spade terus aktif di film komedi dan sejumlah acara TV, termasuk peran dalam The Benchwarmers, The Do-Over, Grown Ups 2, serta suaranya di film animasi Hotel Transylvania. Ia juga tampil dalam film drama Warning Shot dan berbagai serial televisi lainnya.