David Morse lahir pada 11 Oktober 1953 di Beverly, Massachusetts, sebagai anak sulung dari empat bersaudara. Ayahnya, Charles, adalah manajer penjualan, dan ibunya, Jacquelyn, seorang guru sekolah. Sejak muda, Morse menunjukkan minat besar dalam dunia seni peran dan kemudian belajar di William Esper Studio.

Karier panggungnya dimulai sejak tahun 1971 saat bergabung dengan Boston Repertory Company dan tampil dalam lebih dari 30 produksi selama enam tahun. Ia kemudian bergabung dengan Circle Repertory Company di New York sebelum memperluas karier ke layar dan televisi.

Pada tahun 1997, Morse tampil di Off-Broadway dalam drama pemenang Pulitzer, How I Learned to Drive, dan meraih penghargaan Drama Desk dan Obie. Debut film pertamanya adalah pada tahun 1980 dalam Inside Moves. Ia baru mendapatkan perhatian luas saat membintangi St. Elsewhere pada 1982 sebagai Dr. Jack "Boomer" Morrison.

Sejak saat itu, Morse tampil di berbagai film terkenal seperti Contact (1997), The Green Mile (1999), dan Proof of Life (2000). Ia juga dikenal di dunia televisi lewat peran tetap di serial Hack dan House. Pada tahun 2002, ia menjadi aktor berbahasa Inggris pertama yang dinominasikan untuk Golden Horse Award di China.

David Morse menikah dengan aktris Susan Wheeler Duff sejak 1982 dan memiliki tiga anak. Pada 1994, keluarganya pindah ke Philadelphia setelah rumahnya di Los Angeles hancur akibat gempa bumi Northridge. Kini, ia tinggal di kota asal istrinya bersama keluarganya.