Daniel Michael DeVito Jr., lahir pada 17 November 1944 di Neptune, New Jersey, dari orang tua keturunan Italia-Amerika. Ibunya, Julia Moccello, adalah ibu rumah tangga, sementara ayahnya, Daniel Sr., memiliki usaha kecil termasuk laundry, kedai susu, dan tempat makan.

Selama kecil di Asbury Park, orang tuanya mengirimkannya ke sekolah swasta, seperti Our Lady of Mount Carmel dan Oratory Prep. Setelah lulus tahun 1962, ia bekerja sebagai kosmetolog di salon saudara perempuannya, lalu masuk Akademi Akting Amerika di New York, tertarik pada dunia akting.

Di akademi, ia bertemu Michael Douglas dan Rhea Perlman, yang kemudian menjadi pasangannya dan menikah tahun 1982. Mereka memiliki tiga anak dan berpartner dalam berbagai proyek film dan televisi.

Pertama kali tampil di film kecil Dreams of Glass tahun 1970, kariernya sempat stagnan. Ia kemudian fokus di panggung Off-Broadway dan siaran televisi, baru mendapatkan peran besar lewat Taxi tahun 1978 sebagai Louie DePalma, yang membawanya meraih Emmy dan kritikus memujinya.

Selama 1980-an dan 1990-an, Danny dikenal lewat film seperti Romancing the Stone, Ruthless People, dan Twins. Ia juga sukses sebagai sutradara film seperti The War of the Roses dan Hoffa. Perannya sebagai Penguin dalam Batman Returns tahun 1992 membawanya nominasi MTV Movie Awards.

Dengan pendirian Jersey Films bersama Rhea Perlman tahun 1992, mereka memproduksi film terkenal seperti Pulp Fiction dan Erin Brockovich. DeVito juga aktif sebagai sutradara dan terus berkarya di industri hiburan hingga saat ini, termasuk serial It's Always Sunny in Philadelphia dan film animasi The Lorax.