Cybill Lynne Shepherd lahir di Memphis, Tennessee, dari pasangan Patty, seorang ibu rumah tangga, dan William Shepherd, pemilik usaha kecil. Ia dinamai dari kakeknya, Cy, dan ayahnya, Bill. Kariernya dimulai sebagai model muda dengan memenangkan kontes Miss Teenage Memphis (1966) dan Model of the Year (1968).

Setelah sukses di dunia modeling, Shepherd debut akting dalam film The Last Picture Show (1971) yang disutradarai Peter Bogdanovich. Ia dikenal lewat peran di film terkenal seperti The Heartbreak Kid (1972) dan Taxi Driver (1976).

Setelah mengambil jeda untuk melahirkan anak pertamanya, Clementine Ford, ia kembali ke dunia hiburan dan debut di televisi melalui episode Fantasy Island (1977). Ia kemudian membintangi serial Moonlighting bersama Bruce Willis (1985), yang membawanya meraih dua penghargaan Golden Globe.

Kesuksesannya berlanjut pada tahun 1995 dengan serial Cybill, yang memberinya Golden Globe ketiga dan sekaligus peran sebagai produser. Selain dunia hiburan, Shepherd dikenal sebagai aktivis yang vokal terhadap hak gay dan aborsi, dan menerima penghargaan dari Human Rights Campaign pada 2009.