Clea DuVall lahir di Los Angeles pada tanggal 25 September 1977 dari pasangan Rosemary (Hatch) dan aktor Steph DuVall. Saat remaja, keluarganya bercerai saat dia berusia 12 tahun, dan setelah ibunya menikah kembali, ia memutuskan keluar dari rumah karena tidak merasa nyaman di keluarga barunya. Ia kemudian mandiri, tinggal sendiri, dan menyukai film serta acara televisi, menghafal seluruh adegan dari banyak film.

Meskipun cenderung pemalu, Clea memutuskan menjadi aktris dan kembali ke sekolah, yaitu Los Angeles High School of the Arts. Karena harus bekerja untuk mendukung diri sendiri, ia tidak banyak mengikuti pelajaran dan hasilnya kurang baik, namun bakat dan dedikasinya tetap menonjol. Setelah lulus, ia mulai mendapatkan peran kecil di televisi dan film.

Puncaknya, pada tahun 1998, ia mendapatkan peran utama sebagai Stokely dalam film The Faculty karya Robert Rodriguez, sebuah film yang sukses dan menampilkan aktor-aktor muda seperti Elijah Wood dan Josh Hartnett. Karakter Clea biasanya sebagai sosok outsider yang edgy dan menarik, sesuai dengan penampilannya yang sering kali tampak berbeda atau sedikit mengintimidasi.

Karirnya berlanjut dengan peran di film seperti But I'm a Cheerleader (1999) sebagai lesbian bertato dan Girl, Interrupted (1999) sebagai pasien jiwa. Clea dikenal sebagai orang yang kompleks—ramah dan pendiam namun juga keras dan mandiri—hal ini membuatnya sering dipilih untuk memainkan karakter yang unik dan beragam.

Dia juga tampil dalam film seperti Identity (2003), serial HBO Carnivàle, dan film kritis 21 Grams (2003). Clea adalah perokok berat dan dekat dengan sutradara Jamie Babbit. Ia tidak memiliki hubungan darah dengan aktor terkenal Robert Duvall maupun Shelley Duvall.