Claudio Santamaria lahir di Roma, Italia, dan memulai kariernya di dunia perfilman pada tahun 1998. Puncak ketenarannya datang pada tahun 2001 setelah mendapat peran utama dalam film "L'Ultimo Bacio" yang dibintangi Gabriele Muccino. Ia kemudian meraih Nastro D'Argento untuk Best Actor di tahun 2005 berkat perannya di "Romanzo Criminale". Karya film internasionalnya termasuk "Casino Royale" dan "Il Cartaio", serta terlibat dalam dubbing karakter Batman berbahasa Italia di film dan serial animasi. Ia juga dikenal dari perannya sebagai Rino Gaetano di serial biopik dan sebagai musisi yang menyanyikan lagu-lagu dalam series tersebut. Pada tahun 2015, ia tampil sebagai tokoh utama Orlando Mieli di serial "È Arrivata la Felicità" yang mendapat sambutan hangat dan kemudian dilanjutkan ke musim kedua. Ia juga aktif di teater, membintangi drama "Occidente Solitario" dan "Gospodin". Pada tahun 2017, perannya sebagai Enzo Ceccotti dalam "Lo Chiamavano Jeeg Robot" memberinya Penghargaan David di Donatello sebagai aktor terbaik. Ia memulai debut sebagai sutradara melalui film pendek "The Millionairs" dan membintangi berbagai film lain seperti "Brutti e Cattivi", "Rimetti a Noi i Nostri Debiti", dan "Tutto il Mio Folle Amore". Pada tahun 2020, ia bekerja sama dengan Gabriele Muccino di "Gli Anni Più Belli", dan pada tahun 2021, tampil di "Freaks Out" sebagai BeastMan di Festival Venice. Ia juga tampil sebagai Matteo di serial "Christian" dan sebagai pengisi suara dalam film animasi "Super Mario Bros - The Movie". Pada tahun 2023, ia membintangi film "Educazione Fisica" dan kembali di serial "Christian".