William Clark Gable lahir pada 1 Februari 1901 di Cadiz, Ohio, dari pasangan Adeline Hershelman dan William Henry Gable, seorang pengebor sumur minyak. Sejak kecil, ia harus mengatasi kehilangan ibunya dan tinggal bersama keluarga di Pennsylvania sebelum kembali ke Ohio. Pada usia 16 tahun, ia berhenti sekolah dan bekerja di pabrik ban di Akron, Ohio.

Clark memutuskan menjadi aktor setelah menonton pertunjukan The Bird of Paradise. Ia berkeliling tampil di kelompok teater, bekerja di ladang minyak, dan menjual dasi. Pada 1924, ia menikah dengan Josephine Dillon, pelatih aktingnya yang 15 tahun lebih tua, dan mereka pindah ke Hollywood demi kariernya.

Kariernya mulai berkembang setelah bergabung dengan MGM pada 1930, walau sempat mengalami kegagalan uji coba layar. Peran kecil di The Painted Desert dan film-film lain membuatnya dikenal publik, terutama berkat film Dance, Fools, Dance dan A Free Soul tahun 1931. Ia menjadi bintang besar lewat film Red Dust tahun 1932.

Gable menolak beberapa penugasan dan akhirnya dipinjami ke Columbia Pictures, membintangi It Happened One Night yang memenangkan Oscar. Ia melanjutkan peran penting di MGM, termasuk sebagai Fletcher Christian di Mutiny on the Bounty dan Rhett Butler di Gone with the Wind.

Pernikahannya dengan Maria Langham berakhir cerai, dan pada 1939 ia menikahi aktris Carole Lombard. Tragedi menimpa saat Lombard meninggal dalam kecelakaan pesawat pada 1942, membuat Gable bergabung dengan Angkatan Udara AS dan bertugas selama perang. Setelah perang, kariernya menurun dan ia mencoba peruntungan jadi pekerja lepas.

Gable menikah lagi dengan Sylvia Ashley dan kemudian pada 1955 dengan Kathleen Williams Spreckles, menjadi ayah tiri dari anak-anak mereka. Ia dikaruniai seorang putri, Maria, dari Loretta Young. Pada November 1960, Gable meninggal dunia setelah mengalami serangan jantung, dan dimakamkan di Forest Lawn Cemetery.