Joseph Frank Keaton lahir pada 4 Oktober 1895 di Piqua, Kansas dari pasangan Joe dan Myra Keaton, pelawak vaudeville terkenal. Sejak usia 4 tahun, ia sudah tampil di panggung bersama orangtuanya yang dikenal karena aksi fisik ekstrem dan penuh tantangan. Nama panggilannya 'Buster' diberikan oleh Harry Houdini saat Buster berusia 3 tahun setelah ia jatuh dan Houdini mengangkatnya, menyebut fall tersebut sebagai 'a buster'.

Karier Keaton dimulai dari pentas vaudeville bersama keluarganya, namun harus berpisah karena masalah alkohol ayahnya. Ia kemudian berkenalan dengan Fatty Arbuckle, yang membukakan jalannya ke dunia film. Keaton memulai debut filmnya dengan 'The Butcher Boy' (1917) dan menjalin persahabatan yang langgeng dengan Arbuckle.

Seiring waktu, Keaton mulai membuat film pendek dan kemudian beralih ke film panjang, dengan karya terkenal seperti One Week, The General, dan Sherlock Jr. yang dikenal inovatif dan penuh efek spesial. Pada masa puncak kejayaannya, Keaton memproduksi dua film setahun dan dikenal sebagai salah satu pionir komedi visual.

Namun, karier Keaton menurun setelah kontraknya dijual ke MGM, yang mengurangi kendalinya. Ia mengalami kesulitan keuangan dan pribadi, termasuk perceraian dari istri pertamanya, Natalie Talmadge. Kesehatan dan mentalnya memburuk, hingga akhirnya ia kehilangan banyak aset dan reputasi.

Di masa sulit tersebut, Keaton berjuang dengan alkoholisme dan dipenjara karena perilaku tidak terkendali. Ia mencoba bangkit dengan membuat film pendek dan tampil di acara TV. Pada akhir hayatnya, Keaton dikenang karena kontribusinya yang besar terhadap dunia film dan seni komedi, serta semangat pantang menyerahnya yang menginspirasi hingga wafat karena kanker paru-paru pada 1966.