Robert John Odenkirk lahir di Berwyn, Illinois, dari pasangan Barbara (Baier) dan Walter Odenkirk yang bekerja di bidang percetakan. Keturunan Jerman dan Irlandia, ia dibesarkan di Naperville sebagai anak kedua dari tujuh bersaudara. Selama masa kuliah di Southern Illinois University Carbondale, ia bekerja sebagai DJ di radio kampus WIDB dan aktif di workshop improvisasi serta stand-up comedy. Pindah ke Chicago sebelum lulus, ia memulai karier di dunia hiburan lewat karya improv dan panggung terbuka.

Di Chicago, Bob berkenalan dengan Robert Smigel, yang kemudian membantunya menjadi penulis di Saturday Night Live pada tahun 1987. Ia meraih penghargaan Emmy untuk karya penulisannya di acara ini pada tahun 1989, dan bekerja di sana dari musim 13 hingga 20 (1987-1995). Meski kesulitan menempatkan karya di udara, ia terus mengembangkan karier sebagai penulis dan aktor di berbagai show lainnya, termasuk The Dennis Miller Show dan The Ben Stiller Show.

Penampilan pertamanya di layar lebar dan televisi terjadi saat ia bergabung dalam acara-acara seperti The Larry Sanders Show dan Late Night with Conan O'Brien. Ia juga membentuk duo komedi bersama David Cross, dan mereka menciptakan Mr. Show with Bob and David di HBO, yang berlangsung empat musim dan mengubahnya menjadi figur terkenal dalam dunia komedi. Setelah itu, Bob menulis dan menyutradarai beberapa film dan tampil di berbagai acara tamu di televisi.

Puncak popularitasnya datang saat ia membintangi serial Breaking Bad sebagai Saul Goodman dari 2009 hingga 2013. Peran ini membuatnya dikenal luas dan membawanya ke seri spin-off Better Call Saul, yang dimulai tahun 2015 dan meneguhkan posisinya sebagai aktor utama di dunia televisi. Selain karier utama, ia juga aktif sebagai sutradara dan penulis film, serta menghadirkan karya-karya komedi dan drama yang dihargai.