Billy Crudup lahir pada tahun 1968 di Manhasset, New York, dan merupakan anak tengah dari tiga bersaudara. Ia dibesarkan di Florida dan Texas, di mana sering pindah rumah sehingga membentuk kepribadiannya sebagai anak yang cepat beradaptasi.

Sejak kecil, Billy dikenal sebagai pelawak kelas dan pandai menghibur keluarga serta teman. Ia mendapatkan gelar sarjana dari University of North Carolina dan melanjutkan studi di New York University, bergabung dengan kelompok teater "The Lab!" serta tampil di berbagai pertunjukan musikal dan drama.

Crudup kemudian meraih gelar Master of Fine Arts dari Tisch School of the Arts pada 1994. Ia mulai dikenal di Broadway tahun 1995, memenangkan penghargaan Outer Critics Circle untuk peran di "Arcadia". Karier filmnya dimulai dengan film indie "Grind" (1997) yang rekaman produksinya dilakukan sejak 1994.

Seiring waktu, Billy tampil di film besar seperti "Sleepers" (1996), "Everyone Says I Love You" (1996), dan "Inventing the Abbotts" (1997). Ia dikenal karena kemampuannya mengekspresikan karakter yang bertarung dengan kesalahan mereka sendiri dan menolak peran utama di "Titanic" untuk proyek yang lebih menantang.

Pada tahun 2000, karier Crudup mencapai puncaknya dengan film seperti "Waking the Dead", "Jesus' Son", dan "Almost Famous". Ia juga pernah tampil di Broadway dalam produksi "The Elephant Man" yang akhirnya ditutup karena penjualan tiket yang rendah. Ia tinggal di New York dan tetap aktif di dunia teater.

Dalam kehidupan pribadinya, Billy menjalin hubungan dengan Mary-Louise Parker selama tahun 1996 hingga 2004. Setelah itu, ia berpacaran dengan Claire Danes, yang saat itu sedang hamil. Billy lebih memilih menjalani kehidupan yang tenang dan tidak terlalu mencolok, meskipun popularitasnya terus meningkat.