Billy Burke lahir dan besar di Bellingham, Washington, USA. Ia mulai menyanyi sejak usia sembilan tahun dan bergabung dengan band saat berusia lima belas tahun. Setelah itu, ia belajar dan tampil dalam drama di Western Washington University. Di Seattle, ia tampil di berbagai teater, dan awalnya sebagai musisi sebelum memutuskan berkarier di dunia akting.

Pada awal kariernya, Billy sempat menandatangani kontrak demo dengan label rekaman besar yang tidak berjalan sesuai harapan. Ia kemudian fokus mengejar apa yang ia kuasai, yaitu akting. Setelah membintangi beberapa film independen dan muncul di acara TV, ia mendapatkan peran di film studio seperti Jane Austen's Mafia! dan Dill Scallion.

Peran penting lainnya termasuk memerankan Dr. Abe Matthews di Wonderland (2000) dan TV populer 24 (2001), yang menunjukkan kemampuannya sebagai aktor. Selain itu, ia berperan di film layar lebar seperti Ladder 49 (2004) dan Fracture (2007). Kesuksesan besar datang saat ia dipilih sebagai Charlie Swan dalam franchise Twilight, yang membuatnya dikenal luas di seluruh dunia.

Sejak awal 1990-an, Billy terus aktif berkarya di dunia entertainment. Ia dikenal karena penampilannya yang autentik dan personal, serta gaya bermain yang tenang dan tajam. Perjalanan kariernya yang panjang menunjukkan dedikasi dan ketekunannya dalam dunia seni peran dan musik.