Paul Benjamin Mendelsohn lahir di Melbourne, Australia, dari keluarga berprofesi di bidang kesehatan dan penelitian medis. Ia memulai karier di televisi dengan tampil di The Henderson Kids dan Neighbours sebelum tampil mencolok di film The Year My Voice Broke tahun 1987, yang membawanya mendapatkan penghargaan dari Australian Film Institute.

Di awal karier, Mendelsohn dikenal sebagai salah satu bintang muda favorit di Australia, bersaing dengan aktor seperti Russell Crowe dan Guy Pearce. Ia sering memerankan tokoh pria muda yang bermasalah atau marah, tetapi juga mampu tampil sebagai tokoh romantis di film komedi seperti The Big Steal dan Cosi.

Selama 1990-an, Mendelsohn muncul di satu film Hollywood, Vertical Limit, tapi kemudian kembali ke Australia untuk fokus di dunia teater dan televisi. Ia tetap diakui atas perannya di film Mullet dan mencoba memperluas kariernya ke film internasional seperti The New World, Knowing, dan Australia.

Setelah mengalami masa sulit dengan jarangnya tawaran pekerjaan, Mendelsohn mengalami kebangkitan sejak tahun 2009 dengan peran di film independen Beautiful Kate. Ia mendapatkan nominasi penghargaan dan kemudian dikenal luas melalui perannya di film Animal Kingdom dan memenangkan berbagai penghargaan dari Australian Film Institute dan lain-lain. Di tahun 2010, ia mendapatkan pengakuan internasional dan mengukuhkan dirinya sebagai aktor penting di Hollywood.

Sejak 2010, Mendelsohn tampil di berbagai film blockbuster seperti The Dark Knight Rises dan film kritikus seperti Killing Them Softly. Ia juga meraih penghargaan dari British Independent Film Awards lewat film Starred Up. Perannya sebagai penjahat dalam Rogue One tahun 2016 dan kemenangan Emmy sebagai pendukung terbaik di serial Bloodline menegaskan posisinya sebagai aktor kelas dunia.